Isac, Maria Crina (2025), Boala Parkison: factori de risc profesionali și de mediu, Cunoașterea Științifică, 4:2, https://www.cunoasterea.ro/boala-parkison-factori-de-risc-profesionali-si-de-mediu/

 

Parkinson’s Disease: Occupational and Environmental Risk Factors

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by motor impairments, the loss of dopaminergic neurons, and the presence of Lewy bodies. Although research has advanced, the etiology of the disease remains incompletely understood, involving genetic and environmental factors. This study analyzes the interaction between these factors, focusing on the influence of occupational risks on the onset and progression of the disease. This article is based on a rigorous analysis of existing data, combined with efforts to identify the most relevant factors contributing to the development of the disease. Genetic factors, such as mutations in the LRRK2, PARK7, PINK1, PRKN, or SNCA genes, have a significant impact on the risk of developing PD. In addition to these, non-genetic factors such as exposure to pesticides, toxic metals, stress, head trauma, infections, smoking, and lifestyle are associated with an increased risk. For the effective prevention and management of PD, a multidimensional strategy is essential, aiming to reduce exposure to harmful environmental factors and promote a healthy lifestyle. Increasing awareness, early symptom monitoring, and easy access to medical resources are crucial for minimizing the impact of the disease on patients and society.

Keywords: occupational risk factors, Parkinson’s disease, neurodegenerative disease, multifactorial approach

Rezumat

Boala Parkinson (PD) este o afecțiune neurodegenerativă caracterizată prin tulburări motorii, pierderea neuronilor dopaminergici și prezența corpurilor Lewy. Deși cercetările au avansat, etiologia bolii rămâne incomplet elucidată, implicând factori genetici și de mediu. Acest studiu analizează interacțiunea dintre acești factori, concentrându-se pe influența riscurilor profesionale asupra apariției și evoluției bolii. Acest articol s-a bazat pe o analiză riguroasă a datelor existente, combinată cu eforturi de identificare a celor mai relevanți factori care contribuie la dezvoltarea bolii. Factorii genetici, precum mutații ale genelor LRRK2, PARK7, PINK1, PRKN sau SNCA, au un impact seminificativ asupra riscului de a dezvolta PD. Pe lângă aceștia, factori non-genetici, precum expunerea la pesticide, metale toxice, stres, traumatisme craniene, infecții, fumatul și stilul de viață, sunt asociați cu un risc crescut. Pentru prevenirea și gestionarea eficientă a PD, este esențială o strategie multidimensională care să reducă expunerea la factori de mediu nocivi și să promoveze un stil de viață sănătos. Creșterea gradului de conștientizare, monitorizarea precoce a simptomelor și accesul facil la resurse medicale sunt cruciale pentru minimizarea impactului bolii asupra pacienților și societății.

Cuvinte cheie: factori de risc profesionali, boala Parkison, boala neurodegenerativa, abordare multifactoriala

 

CUNOAȘTEREA ȘTIINȚIFICĂ, Volumul 4, Numărul 2, Iunie 2025, pp. xxx
ISSN 2821 – 8086, ISSN – L 2821 – 8086,
URL: https://www.cunoasterea.ro/boala-parkison-factori-de-risc-profesionali-si-de-mediu/
© 2025 Maria Crina ISAC. Responsabilitatea conținutului, interpretărilor și opiniilor exprimate revine exclusiv autorilor.

 

Boala Parkison: factori de risc profesionali și de mediu

Maria Crina ISAC[1]
isacmariacrina@yahoo.com

[1] Universitatea Alexandru Ioan Cuza Iași

 

Introducere

Prezentare generală – Boală multifactorială si factori de risc

Boala Parkinson este o afecțiune neurologică comună. Este o boală progresivă și degenerativă, manifestată prin simptome motorii și non-motorii. Descrisă pentru prima dată ca un sindrom specific de către James Parkinson în 1817, în lucrarea „Un eseu despre paralizia tremurătoare” („An Essay on the Shaking Palsy”). Simptomele motorii clasice includ tremorul de repaus, bradikinezia (încetinirea mișcărilor), instabilitatea posturală și rigiditatea, așa cum au fost descrise de Hoehn și Yahr în 1967. Tremorul începe de obicei unilateral, fiind mai lent (4-6 Hz) decât tremorul esențial. Alte simptome motorii includ micrografia (scris mic și înghesuit), dificultăți în mișcări alternante, „înghețarea” mișcărilor, modificări ale mersului și instabilitate, care pot duce la căderi. Simptomele non-motorii pot fi la fel de debilitante și includ declin cognitiv, depresie, anxietate, anosmie (pierderea mirosului), tulburări de somn și disfuncții autonome (Haehner și colab., 2009). Disfuncțiile autonome includ constipație, balonare, greață, golirea gastrică întârziată, hipotensiune ortostatică și probleme urinare, precum urgența sau frecvența crescută. Depresia și anxietatea afectează 35% dintre pacienți, iar demența apare la 30-40% dintre cazuri, fiind mai frecventă la bărbații între 60-80 de ani. Halucinațiile și ideile paranoide sunt de obicei asociate cu medicația dopaminergică sau pot indica o altă afecțiune, cum ar fi boala cu corpi Lewy (Balestrino și Schapira, 2020) (Kalia și Lang, 2015).

Această boală progresivă afectează semnificativ calitatea vieții și necesită o abordare multidisciplinară pentru gestionare. Se estimează că boala afectează 1 milion de persoane în Statele Unite și 4 milioane de persoane la nivel mondial. Prevalența în țările industrializate este estimată la 0,3%. Este rar întâlnită la pacienții sub 40 de ani, dar incidența crește odată cu vârsta. Se estimează că aproximativ 3% din populația cu vârsta de peste 80 de ani este afectată  (Hayes, 2019). Mai multe studii arată că debutul bolii Parkinson apare, în medie, cu 2 ani mai devreme la bărbați decât la femei și că de două ori mai mulți bărbați decât femei dezvoltă această boală. Factorii genetici joacă un rol semnificativ în riscul de boală Parkinson, implicând mutații în mai multe gene, inclusiv SNCA, PARKIN, PINK1, DJ-1, LRRK2 și GBA (Simon, Tanner și Brundin, 2020).  Aceste mutații influențează disfuncțiile mitocondriale și neuroinflamația, factori cruciali în progresia bolii. Deși factorii genetici reprezintă o ipoteză semnificativă în inițierea bolii Parkinson, aceștia nu sunt suficienți pentru a explica pe deplin debutul bolii în absența influențelor mediului. Interacțiunea dintre predispozițiile genetice și factorii de mediu joacă un rol crucial, deoarece factorii de mediu pot declanșa expresia unor gene implicate în patogeneza bolii doar atunci când depășesc un anumit prag de activare. Astfel, mediul nu doar modulează riscul genetic, dar și contribuie la determinarea momentului și a severității manifestării bolii, subliniind interdependența complexă dintre ereditate și influențele externe. Această relație complexă subliniază rolul critic al mediului în modularea riscului genetic, dar și în determinarea momentului de apariție și a severității simptomelor. Prin înțelegerea acestei interdependențe, pot fi dezvoltate strategii mai eficiente de prevenție și tratament. Identificarea factorilor de mediu care acționează ca declanșatori ar putea permite intervenții timpurii pentru reducerea expunerii la acești factori și, implicit, a riscului de boală. În plus, studiile epigenetice oferă indicii importante despre modul în care mediul influențează expresia genelor fără a modifica structura ADN-ului, deschizând calea către terapii personalizate. Astfel, intervențiile care combină modificarea stilului de viață, optimizarea nutriției, reducerea expunerii la substanțe toxice și tratamentele farmaceutice adaptate profilului genetic individual ar putea reprezenta abordări promițătoare pentru prevenirea și gestionarea bolii Parkinson (PD).

Epidemiologia bolii

Boala Parkinson (PD) reprezintă una dintre cele mai frecvente afecțiuni neurodegenerative, fiind a doua ca prevalență după boala Alzheimer. Aceasta afectează milioane de persoane la nivel global, iar prevalența sa este în continuă creștere odată cu îmbătrânirea populației. Studierea epidemiologiei PD este esențială pentru înțelegerea distribuției acestei afecțiuni în funcție de vârstă, gen, factori geografici și temporali, oferind totodată perspective asupra impactului social și economic al bolii.

Potrivit studiilor din cadrul Global Burden of Disease (GBD), în anul 2017 au fost raportate 1,02 milioane de cazuri noi de boală Parkinson (PD). La nivel global, în 2016 existau 6,1 milioane de pacienți diagnosticați cu PD, iar rata standardizată de vârstă (ASR) a prevalenței a înregistrat o creștere de 21,7% în perioada 1990-2016. Indicatorul referitor la ani trăiți cu dizabilități (YLDs), utilizat pentru a măsura durata medie de viață afectată de boală până la reabilitare sau deces, reflectă pierderile de sănătate asociate PD. Ratele standardizate de vârstă ale YLD din cauza PD au crescut cu 8,9% între 1990 și 2007, iar în perioada 2007-2017 au înregistrat o creștere suplimentară de 1%.

Proiecțiile indică o povară semnificativă a PD în viitor. De exemplu, se estimează că până în 2030, numărul pacienților cu PD în China va ajunge la 4,94 milioane, reprezentând aproximativ jumătate din totalul pacienților cu PD la nivel mondial. Dezvoltarea rapidă a bolii Parkinson a generat un impact major asupra societății, indivizilor și sistemului de sănătate, reducând dramatic calitatea vieții legate de sănătate (HRQL) și determinând costuri substanțiale pentru medicamente, reabilitare și îngrijire. În acest context, multe sisteme de sănătate și bunăstare din diverse țări nu sunt suficient de pregătite pentru a face față provocărilor aduse de îmbătrânirea populației.

Schimbările rapide în povara PD subliniază necesitatea monitorizării constante a tendințelor evolutive, pentru a sprijini dezvoltarea unor strategii eficiente de sănătate. Studiile GBD, care evaluează povara bolilor, rănilor și factorilor de risc pe parcursul timpului, oferă o platformă esențială pentru urmărirea tendințelor temporale ale acestei boli. Prin urmare, prezentul studiu își propune să estimeze evoluția poverii PD la nivel național, regional și global în perioada 1990-2019, utilizând cele mai recente date disponibile.

Conform studiilor publicate de organizatia mondiala a sanatatii WHO, prevalența bolii Parkinson (PD) s-a dublat în ultimii 25 de ani, iar estimările globale din 2019 arată că peste 8,5 milioane de persoane sunt afectate de această afecțiune. Conform datelor disponibile, în 2019 PD a fost responsabilă pentru 5,8 milioane de ani de viață ajustați în funcție de dizabilitate (DALYs), ceea ce reprezintă o creștere de 81% față de nivelurile din anul 2000. De asemenea, PD a cauzat 329.000 de decese în 2019, o creștere de peste 100% comparativ cu anul 2000 (Lampropoulos și colab.,2022).

Un studiu care a inclus 8.220 pacienți cu boala Parkinson (PD) și 41.100 controale fără PD, potrivite ca vârstă și sex, a arătat că mortalitatea la 10 ani a fost semnificativ mai mare la pacienții cu PD (47,9%) comparativ cu controalele (20,3%). Mortalitatea a fost mai ridicată la persoanele în vârstă și la bărbați. Principalele cauze de deces la pacienții cu PD au fost bolile sistemului nervos (38,73%, majoritatea fiind tulburări extrapiramidale și de mișcare), urmate de bolile circulatorii (15,33%), respiratorii (12,56%) și neoplasmele (9,7%).

Boala Parkinson a fost asociată cu un risc crescut de deces din orice cauză (HR 2,96; IC 95% = 2,84–3,08). Riscurile relative de deces specifice au fost cele mai ridicate pentru bolile respiratorii (HR 3,07), urmate de bolile infecțioase (HR 2,69), cauzele externe (HR 2,35) și bolile circulatorii (HR 1,93).

Studiile de specialitate au aratat ca între 1994 și 2019, Europa a înregistrat o creștere semnificativă a ratelor mortalității asociate bolii Parkinson. În 1994, rata mortalității era de 1,76 la 100.000 de persoane, crescând până la 5,67 la 100.000 în 2019. Această creștere a fost mai pronunțată în rândul bărbaților comparativ cu femeile și mai ridicată în grupurile de vârstă înaintată. Țări precum Austria, Grecia, Germania, Finlanda și Regatul Unit au raportat unele dintre cele mai ridicate rate ale mortalității din Europa (Ou și colab., 2021) (Ryu și colab., 2023).

În articolul „Parkinson’s Disease in Romania: A Scoping Review” publicat în Brain Sciences în 2021, se menționează că în România, în anul 2016, au fost raportate 1.605 decese cauzate de boala Parkinson, conform unui studiu care analizează date globale și regionale. De asemenea, se estimează că, în 2010, aproximativ 43.841 de persoane din România erau diagnosticate cu această afecțiune, conform unui studiu privind costurile bolilor cerebrale în Europa. Aceste statistici subliniază impactul semnificativ al bolii Parkinson în țară, atât în ceea ce privește rata mortalității, cât și prevalența bolii.

Epidemiologia bolii Parkinson evidențiază o creștere îngrijorătoare a prevalenței și a mortalității asociate, reflectând atât extinderea populației globale, cât și îmbunătățirea diagnosticării (Elbaz și colab., 2016). Datele recente sugerează o dublare a numărului de cazuri în ultimele decenii, cu milioane de persoane afectate și un impact semnificativ asupra calității vieții și a sistemelor de sănătate publică. Creșterea ratelor de mortalitate, în special în Europa, subliniază provocările în gestionarea și prevenirea bolii. Aceste observații evidențiază necesitatea unor intervenții coordonate, inclusiv îmbunătățirea tratamentelor, cercetări avansate asupra factorilor de risc și eforturi de prevenție pentru a răspunde la această provocare globală.

Motivație si obiective

Boala Parkinson este o afecțiune neurodegenerativă complexă, cu impact semnificativ asupra calității vieții pacienților și familiilor acestora. Costurile necesare pentru tratament și îngrijire sunt considerabile, variind între 8.000 USD per persoana pentru cazurile incipiente și până la 10.000 USD în stadiile avansate. Aceste costuri includ tratamentele farmacologice, terapiile complementare și îngrijirea zilnică, care devin esențiale odată cu progresia bolii.

În prezent, tratamentele existente se concentrează pe gestionarea simptomelor, dar nu oferă o soluție pentru prevenirea sau oprirea progresiei bolii. Una dintre barierele majore în calea dezvoltării unor tratamente eficiente este înțelegerea incompletă a cauzelor și a factorilor de risc asociați bolii Parkinson. Acești factori, care includ atât predispoziții genetice, cât și influențe de mediu, joacă un rol esențial în inițierea și progresia bolii, iar o înțelegere mai profundă a acestora este crucială pentru identificarea unor strategii eficiente de prevenție.

În acest context, prezentul studiul se axează pe investigarea factorilor de risc implicați, pornind de la premisa că „Șansa favorizează mințile pregătite,” așa cum afirma Louis Pasteur. Acest articol s-a bazat pe o analiză riguroasă a datelor existente, combinată cu eforturi de identificare a celor mai relevanți factori care contribuie la dezvoltarea bolii. Prin aprofundarea cunoașterii factorilor de risc dar și a interacțiunilor dintre aceștia, acest articol îsi propune să aduc o contribuție valoroasă în descoperirea mecanismelor fundamentale ale bolii Parkinson și să deschidă calea către descoperiri inovatoare. Acest demers are potențialul de a reduce incidența bolii, de a scădea costurile asociate și de a îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților și a familiilor lor.

Materiale si metode

Această revizuire literară a fost realizată pentru a identifica și analiza factorii de risc asociați cu boala Parkinson (PD). Metodologia a inclus o căutare sistematică a literaturii științifice, aplicarea unor criterii riguroase de selecție și evaluarea critică a studiilor incluse.

1. Căutarea literaturii

Informațiile au fost colectate prin căutări efectuate în principalele baze de date științifice: PubMed, ScienceDirect și Google Academic. Termenii utilizați în căutări au inclus combinații de cuvinte-cheie precum:

• „Parkinson’s disease” AND „risk factors”;
• „genetic susceptibility” OR „environmental risk factors” AND „Parkinson”;
• „lifestyle factors” AND „neurodegenerative disorders”.

Căutarea a fost limitată la articole publicate între 1982 și 2024 în limba engleză.

2. Criterii de incluziune și excludere

Pentru a asigura relevanța și calitatea surselor utilizate, au fost aplicate următoarele criterii:

• Criterii de incluziune:
  • Studii originale, metaanalize și recenzii publicate în reviste recenzate de experți;
  • Articole care abordează factorii de risc genetici, de mediu și stilul de viață în contextul bolii Parkinson;
  • Lucrări care oferă date clare despre asociațiile între factori și incidența PD.

Criterii de excludere:

• Articole de opinie, editoriale sau care nu conțin date primare relevante;
• Cercetări cu metodologie slab descrisă sau cu concluzii speculative.

3. Colectarea și analiza datelor

Fiecare articol identificat a fost analizat în funcție de obiectivele studiului, metodologia utilizată, dimensiunea eșantionului, factorii de risc investigați și concluziile raportate. Studiile au fost grupate în funcție de tipul factorilor de risc analizați (genetici, de mediu, stil de viață) și au fost comparate pentru a identifica rezultate convergente sau discrepanțe.

4. Validarea informațiilor

Pentru a asigura validitatea și obiectivitatea concluziilor, articolele au fost analizate de doi autori independenți. În caz de neconcordanțe, s-a recurs la o reevaluare comună până la atingerea unui consens.

5. Limitările metodei

Este important de menționat că unele studii incluse pot avea variații metodologice care influențează comparabilitatea rezultatelor, iar articolele publicate în alte limbi decât engleza nu au fost incluse, ceea ce poate reprezenta o limitare.

Rezultate si discutii

Boala Parkinson (PD) reprezintă cea mai răspândită tulburare de mișcare și a doua cea mai frecventă afecțiune neurodegenerativă, fiind depășită doar de boala Alzheimer (AD). Această afecțiune complexă se manifestă prin simptome non-motorii în stadiile timpurii, simptome motorii caracteristice și complicații cognitive și psihiatrice în fazele avansate. Aceasta boala este caracterizata de o etiologie complexa care îmbina atat factori genetici cat si pe cei de mediu. Genele implicate în boala Parkinson includ mutații în SNCA și LRRK2, care sunt cele mai frecvent asociate cu forme familiale ale bolii, alături de alte gene precum GBA, PINK1, parkin, și DJ-1, care contribuie la dezechilibrele proteinelor și disfuncția mitocondrială, mecanisme-cheie în patogeneza bolii. Pe langa predispozitiile gentice  expunerea la pesticide sau metale grele dar și la toxine, de asemenea leziunile craniene , factori dietetici și expunerea profesionala pot duce la dezvoltarea PD (Albarmawi și colab., 2022).

Mecanismele patologice ale bolii Parkinson (PD) includ degenerarea progresivă a neuronilor dopaminergici din substanța neagră pars compacta și acumularea anormală a corpurilor Lewy, compuse în principal din alfa-sinucleină. Un deficit neurochimic caracteristic PD este pierderea dopaminergicilor striatali, ceea ce determină disfuncții ale circuitelor ganglionilor bazali și afectează controlul motor. În plus, mecanismele inflamatorii cronice, stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și alterările autofagiei contribuie la neurodegenerare. Dezechilibrele neurotransmițătorilor, cum ar fi scăderea nivelurilor de serotonină, noradrenalină și acetilcolină, sunt implicate în manifestările motorii și non-motorii ale PD, amplificând complexitatea tabloului clinic (Zhang și colab., 2018).

Există o gamă variată de factori de risc de mediu care pot contribui semnificativ la declanșarea proceselor neurodegenerative asociate bolii Parkinson (PD). Acești factori joacă un rol esențial în etiologia PD, influențând atât formele cu debut precoce, cât și cele cu debut tardiv. Factorii de mediu pot interacționa cu predispozițiile genetice, accelerând apariția bolii și contribuind la aproximativ 20-30% din riscul general, conform cercetărilor recente (ereditatea în PD variază între 15% și 25%). Factorii non-genetici semnificativi includ expunerea profesională la pesticide, metale grele (cum ar fi manganul și plumbul), hidrocarburi organice și solvenți industriali. Alte influențe nocive sunt reprezentate de intoxicații cronice, obiceiuri nesănătoase (de exemplu, fumatul excesiv sau expunerea prelungită la substanțe toxice) și expunerea la poluanți atmosferici. În plus, infecțiile virale sau bacteriene și bolile inflamatorii cronice pot contribui la agravarea simptomelor și progresia bolii.

Factori de risc demografici și fiziologici

Vârsta înaintată, sexul masculin (deși există variații între studii) și un nivel redus de activitate fizică sau intelectuală sunt considerați factori de risc importanți pentru boala Parkinson. Acești factori pot influența degenerarea progresivă a neuronilor dopaminergici și scăderea capacității de adaptare a sistemului nervos central.

Varsta

Boala Parkinson este influențată de o serie de factori de risc, printre care îmbătrânirea este cel mai semnificativ. Prevalența bolii crește substanțial odată cu vârsta, ajungând la 5% în cazul persoanelor de peste 85 de ani. Această susceptibilitate este asociată cu factori precum disfuncțiile mitocondriale și acumularea de defecte ADN mitocondrial, care contribuie la vulnerabilitatea neuronilor dopaminergici din substantia nigra, regiune sever afectată în această boală. În plus, metabolismul dopaminei și stresul oxidativ generat în acest proces amplifică deteriorarea celulară. Factorii genetici, cum ar fi mutațiile în genele PARK, sunt implicați în formele familiale ale bolii și subliniază rolul alterărilor mitocondriale și proteice în patogeneză. Astfel, aceste procese interconectate explică de ce vârsta înaintată și alte caracteristici biologice cresc riscul apariției bolii Parkinson (Reeve,Simcox și Turnbull, 2014) (Pagano și colab., 2016).

Genul

Genul joacă un rol semnificativ în susceptibilitatea și manifestarea bolii Parkinson, bărbații având un risc crescut de a dezvolta boala comparativ cu femeile, cu un raport de incidență ajustat la vârstă de 1,46. În majoritatea studiilor revizuite, numărul bărbaților cu boala Parkinson (PD) a fost mai mare decât al femeilor, prevalența fiind mai ridicată în rândul bărbaților. De exemplu, Baldereschi et al. au raportat o incidență mai mare a PD în rândul bărbaților (41,1/100.000 anual) față de femei (21,7/100.000 anual). Această diferență poate fi influențată de factori hormonali, precum protecția oferită de estrogeni, dar și de expunerea profesională diferită la toxine neurotoxice în funcție de ocupație și gen. Studiile sugerează că bărbații au un risc de două ori mai mare decât femeile de a dezvolta PD, însă motivul exact al acestei discrepanțe nu este pe deplin înțeles și necesită cercetări suplimentare pentru clarificare (Shulman, 2007) ( Picillo și colab., 2017) (Georgiev și colab., 2017).

Origine

Revizuirea literaturii a relevat că doar  câteva din articole au inclus factori etno-rasiali ca elemente esențiale în cercetarea lor. În analiza transversală, din cei 48.566 de respondenți, 22.776 au fost bărbați (46,9%), vârsta medie a fost de 65,8 ani (SD=12,1), iar 34.859 (71,7%) dintre respondenți aveau un diagnostic de boala Parkinson (PD), dintre care 45.712 (94,1%) s-au identificat ca fiind de rasă albă. În ceea ce privește respondenții multirasiali, aceștia aveau șanse de 22% mai mici de a dezvolta PD (POR=0,78 95% CI [0,65-0,93]) comparativ cu grupul de rasă albă, ajustat pentru vârstă, sex și venit. Rasa nu a influențat relația dintre prevalența PD și factorii de risc deja cunoscuți (Siddiqi și colab., 2023).

Factori de risc profesionali, comportamentali, fiziologici și de mediu

Riscurile profesionale joacă un rol semnificativ în dezvoltarea bolii Parkinson (PD), având în vedere expunerea la substanțe toxice, cum ar fi pesticide, solvenți sau metale grele, care pot afecta sistemul nervos central. Persoanele care lucrează în medii cu risc crescut, cum ar fi agricultura, industria chimică sau construcțiile, pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta PD din cauza expunerii prelungite la aceste toxine. Aceste condiții profesionale pot contribui la declanșarea sau agravarea proceselor neurodegenerative asociate cu boala Parkinson.

Pesticide

Pesticidele reprezintă un factor de risc semnificativ pentru boala Parkinson, influențând direct funcționarea mitocondriilor și generând stres oxidativ sever care afectează neuronii dopaminergici. Substanțe precum paraquat și rotenona inhibă complexul I al lanțului respirator mitocondrial, ceea ce duce la acumularea speciilor reactive de oxigen (ROS) și la moartea celulară. Aceste pesticide declanșează disfuncții majore în sistemul proteazomal, prevenind degradarea proteinelor deteriorate și favorizând acumularea proteinei α-sinucleină, care este asociată cu patogeneza bolii Parkinson. Studiile epidemiologice au demonstrat că expunerea cronică la aceste substanțe este corelată cu un risc crescut de boală, mai ales în cazul celor care lucrează în agricultură sau alte medii unde pesticidele sunt utilizate intensiv. Astfel, reglementarea utilizării pesticidelor și identificarea celor mai toxice substanțe rămân prioritare pentru reducerea impactului asupra sănătății publice (Elbaz și colab., 2009) (Le Couteur și colab., 1999) (Islam și colab., 2021).

Metale

Expunerea la metale precum fierul, cuprul, manganul, zincul, plumbul și mercurul reprezintă un factor de risc semnificativ pentru boala Parkinson. Acestea contribuie la progresia bolii prin mecanisme toxice precum stresul oxidativ, disfuncțiile mitocondriale și dezechilibrele homeostatice în creier. Aricolul prezent isi propune sa analizeze in continuare modul în care fiecare metal influențează patogeneza bolii, cu accent pe expunerile din mediul profesional.

Fier (Fe)

Fierul este asociat cu degenerarea neuronilor dopaminergici din substantia nigra, o caracteristică principală a bolii Parkinson. Creșterea nivelului de fier în această zonă duce la formarea de radicali liberi prin reacții de tip Fenton, ceea ce produce stres oxidativ și deteriorare celulară. Neuromelanina din neuronii afectați se leagă de fier, creând complexe ce generează specii reactive de oxigen, favorizând peroxidarea lipidelor și moartea celulară​​ (Barnham și colab., 2008) (Kienzl și colab., 1995).

Cupru (Cu)

Cuprul este implicat în mecanismele de neurotoxicitate prin dezechilibre ale homeostaziei sale. Studiile arată că nivelurile de cupru sunt reduse în substantia nigra a pacienților cu Parkinson, ceea ce afectează activitatea enzimelor antioxidante precum superoxid dismutaza. În același timp, expunerea profesională prelungită la cupru crește riscul bolii, ceea ce sugerează că poate contribui la toxicitatea neuronală (Gorell și colab., 1997) (Barnham și colab., 2008).

Mangan (Mn)

Manganul este cunoscut pentru toxicitatea sa neurodegenerativă, mai ales în cazurile de expunere cronică. Creșterea manganului poate perturba funcțiile mitocondriale și poate induce stres oxidativ, afectând neuronii dopaminergici. De asemenea, manganul interacționează cu alte metale, amplificând riscul degenerării neuronale​​ (Barnham și colab., 2008) (Kienzl și colab., 1995).

Zinc (Zn)

Zincul joacă un rol complex, fiind atât benefic, cât și nociv în funcție de context. În bolile neurodegenerative, zincul este acumulat în mod anormal și poate precipita proteinele implicate în procesele patologice. În boala Parkinson, nivelurile crescute de zinc în anumite regiuni cerebrale sunt asociate cu stresul oxidativ și neuroinflamația​​ (Barnham și colab., 2008) (Kienzl și colab., 1995).

Mercur (Hg)

Deși rolul mercurului este mai puțin investigat, expunerea cronică la acest metal poate induce neurotoxicitate prin interferența cu mecanismele antioxidante și creșterea stresului oxidativ. Mercurul poate afecta și sinteza dopaminei, agravând simptomele bolii Parkinson​​ (Barnham și colab., 2008) (Kienzl și colab., 1995).

Plumb (Pb)

Expunerea prelungită la plumb este un alt factor de risc pentru boala Parkinson. Plumbul interferează cu funcționarea normală a neurotransmițătorilor și poate amplifica toxicitatea altor metale, cum ar fi fierul și cuprul. Această combinație crește riscul de neurodegenerare​ ​​ (Gorell și colab., 1997).

Asadar, expunerea la metale precum fier, cupru, mangan, zinc, mercur și plumb contribuie la patogeneza bolii Parkinson prin mecanisme multiple, inclusiv stres oxidativ și disfuncții în homeostazia metalelor. Acest lucru subliniază importanța monitorizării expunerii la metale și a investigării strategiilor de intervenție pentru prevenirea sau atenuarea progresiei bolii.

Vitamine

Cercetările științifice au indicat că anumite vitamine pot influența riscul de dezvoltare a bolii Parkinson, fie prin mecanisme neuroprotective, fie prin contribuția lor la procese biologice implicate în patologia bolii. Studiile analizate explorează efectele vitaminelor B6, B12, acidului folic, vitaminei E, vitaminei C și β-carotenului asupra riscului de Parkinson.

Vitamina B6: Un consum ridicat de vitamina B6 a fost asociat cu un risc redus de dezvoltare a bolii Parkinson, în special la fumători. Acest efect este atribuit rolului vitaminei B6 în reducerea stresului oxidativ și participării acesteia la sinteza dopaminei, un neurotransmițător afectat în boala Parkinson. De asemenea, vitamina B6 este implicată în metabolizarea homocisteinei, un aminoacid cu potențial neurotoxic atunci când este prezent într-un nivel crescut (De Lau și colab., 2006).

Vitamina B12: Deși teoretic ar putea contribui la reducerea nivelului de homocisteină, studiile nu a identificat o asociere semnificativă între consumul acestei vitamine și riscul de Parkinson. Totuși, deficitul acestei vitamine ar putea agrava alte condiții neurologice (De Lau și colab., 2006).

Vitamina E: Aportul alimentar moderat sau ridicat de vitamina E a fost asociat cu un risc redus de dezvoltare a bolii Parkinson. Efectul protector al vitaminei E este atribuit capacitatea sa de a neutraliza radicalii liberi, reducând astfel stresul oxidativ, un factor important în patogeneza bolii. Cu toate acestea, beneficiile suplimentelor de vitamina E nu au fost confirmate, sugerând că forma naturală, prezentă în alimente, poate fi mai eficientă (Etminan,Gill și Samii, 2005).

Vitamina C și β-carotenul: Studiile incluse în meta-analiză nu au identificat beneficii semnificative asociate cu consumul acestor substanțe. De exemplu, vitamina C, deși un antioxidant puternic, ar putea avea un acces limitat în sistemul nervos central, ceea ce i-ar reduce eficacitatea neuroprotectoare (Etminan,Gill & Samii, 2005).

Vitamina D .Deficiența de vitamina D este frecventă la pacienții cu boala Parkinson (PD) și poate contribui la disfuncția neuronală din substatia nigra. Studiile sugerează o legătură între nivelurile scăzute de vitamina D și un risc crescut de a dezvolta PD, severitatea simptomelor motorii și riscul de căderi. Monitorizarea și corectarea deficienței de vitamina D pot ajuta la reducerea acestui risc (Etminan,Gill & Samii, 2005) (Fullard și Duda,  2020).

In concluzie, vitaminele precum B6 și E pot avea un rol neuroprotector în boala Parkinson prin reducerea stresului oxidativ și susținerea sintezei dopaminei. Beneficiile altor vitamine, cum ar fi vitamina C, B12 și acidul folic, rămân insuficient documentate, necesitând cercetări suplimentare pentru confirmare. Aceste concluzii, deși promițătoare, se bazează pe studii observaționale, fiind necesare studii clinice pentru validare.

Expunerea la hidrocarburi

Expunerea cronică la solvenți hidrocarbonați este un factor de risc important în boala Parkinson, fiind asociată cu un debut mai precoce al simptomelor și o progresie mai severă a bolii. Profesiile cu risc crescut includ muncitori în industria petrolului, mecanici auto, vopsitori și lucrători în industria lemnului. Studiile arată o corelație între intensitatea expunerii și severitatea simptomelor, indicând un impact negativ asupra căii nigro-striatale și a răspunsului la terapia dopaminergică​ (Pezzoli și colab., 2000) (Rango și colab., 2006).

Alcoolul si fumatul

Alcoolul și fumatul au fost frecvent studiate în contextul bolii Parkinson, însă efectele lor asupra riscului rămân controversate. Studiile epidemiologice nu au găsit o asociere clară între consumul de alcool și riscul de Parkinson, iar unele cercetări sugerează că componentele din bere, precum cele care cresc acidul uric seric, ar putea oferi o protecție parțială prin reducerea stresului oxidativ. Totuși, consumul excesiv de alcool sau sevrajul pot agrava simptomele motorii​​ (Lang și colab.,1982) ( Hernán și colab., 2003) . Pe de altă parte, fumatul este asociat constant cu un risc mai mic de Parkinson, un efect observat în numeroase studii. Nicotina din țigări poate avea un efect neuroprotector, stimulând receptorii nicotinici și contribuind la protejarea neuronilor dopaminergici implicați în boală. Cu toate acestea, fumatul rămâne un factor nociv pentru sănătatea generală, iar mecanismele exacte prin care influențează riscul de Parkinson necesită investigații suplimentare (Quik, 2004).

Stresul oxidativ

Stresul oxidativ contribuie semnificativ la progresia bolii Parkinson prin afectarea mitocondriilor și creșterea nivelului de specii reactive de oxigen (ROS), ceea ce duce la moartea neuronilor dopaminergici și agravarea simptomelor motorii (sursa). Mutatiile in genele PARK favorizează acumularea de ROS, afectând proteinele mitocondriale și procesele de autofagie. Antioxidanții, precum resveratrolul, curcumina și vitaminele C și E, pot reduce stresul oxidativ, protejând neuronii împotriva degenerării și încetinind progresia bolii (Lai și colab.,2002) (Park și Ellis, 2020).

Factori de risc patologici și fiziologici

Comorbidități

Comorbiditățile asociate bolii Parkinson, precum diabetul, depresia, anemia și cancerul, pot influența patogeneza și progresia bolii, unele dintre acestea precedând apariția simptomelor motorii și crescând riscul dezvoltării afecțiunii​ (Santiago și colab.,2017). În plus, pacienții cu Parkinson prezintă un risc crescut de complicații severe, inclusiv delir, reacții adverse la medicamente, sincope, căderi și fracturi, ceea ce subliniază natura multisistemică a bolii și necesitatea unei abordări integrate în gestionarea sa​ ( Lubomski si colab., 2015) .

Obezitatea

Obezitatea nu a fost asociată semnificativ cu riscul de boală Parkinson în majoritatea studiilor, deși unele cercetări au indicat un risc dublu la bărbații cu un indice de masă corporală (IMC) peste 30 comparativ cu cei sub 23​. Totuși, mecanismele fiziologice prin care obezitatea ar putea influența dezvoltarea bolii Parkinson nu sunt pe deplin înțelese (Chen și colab., 2004) (Lai și colab.,2002).

Traumatisme craniene

Traumatismele craniene sunt leziuni ale capului care pot varia de la ușoare la severe și pot avea consecințe neurologice pe termen lung. Studiile arată că persoanele care au suferit astfel de traume, în special cele care au dus la pierderea conștienței sau contuzii, prezintă un risc crescut de a dezvolta boli neurodegenerative, precum boala Parkinson​ (Lai și colab.,2002). Aceste leziuni pot declanșa inflamații, stres oxidativ și disfuncții mitocondriale, contribuind la moartea celulelor nervoase și afectând funcțiile cognitive și motorii​. De aceea, este importantă prevenția prin purtarea echipamentului de protecție și evitarea activităților cu risc ridicat de traumă craniană (Jafari si colab., 2013).

Infetectii respiratori determinate de locul de munca

Studiile au indicat o posibilă asociere între boala Parkinson (PD) și infecțiile respiratorii, în special gripa severă. Cercetările sugerează că expunerea ocupațională la anumite animale, precum pisicile și vitele, poate crește riscul de PD, fie prin transmiterea unor infecții zoonotice, fie prin expunerea la toxine bacteriene. De asemenea, neuroinflamația cauzată de infecțiile respiratorii ar putea contribui la declanșarea bolii Parkinson, având în vedere că virusurile, inclusiv cel gripal, pot afecta selectiv neuronii dopaminergici din substantia nigra​ ​( Harris și colab.,2012).

Diabet zaharat

Hiperglicemia cronică poate imita efectele neurolepticelor asupra transmiterii dopaminergice striatale, contribuind la agravarea simptomelor parkinsoniene. Studiile au arătat că pacienții schizofrenici diabetici prezintă un parkinsonism indus de neuroleptice mai sever decât cei nondiabetici, iar șobolanii diabetici tratați cu haloperidol dezvoltă mișcări anormale periorale mai pronunțate. De asemenea, s-a observat o prevalență ridicată a diskineziei tardive și a akatisiei induse de neuroleptice la pacienții schizofrenici diabetici, ceea ce sugerează o sensibilitate crescută a sistemului dopaminergic la acești pacienți. Mecanismele implicate în afectarea transmisiei dopaminergice în diabet nu sunt pe deplin înțelese, dar se consideră că nivelurile crescute ale aminoacizilor neutri cu lanț ramificat pot inhiba absorbția tirozinei, reducând astfel sinteza dopaminei în creier. O altă ipoteză implică modificările vasculare cauzate de hiperglicemia cronică, care pot deteriora structura și funcția ganglionilor bazali, favorizând procese neurodegenerative ce contribuie la dezvoltarea bolii Parkinson (Sandyk, 1993) (Lai și colab.,2002).

Concluzii

Deși boala Parkinson nu poate fi vindecată, iar ritmul său de evoluție diferă de la un pacient la altul, studiile indică faptul că anumite măsuri preventive pot întârzia apariția simptomelor și încetini progresia degenerării neuronale. Identificarea și controlul factorilor de risc modificabili, alături de testarea periodică și analiza influențelor genetice și de mediu, sunt aspecte fundamentale în gestionarea acestei afecțiuni.

Studiul evidențiază importanța dezvoltării unor programe de evaluare preventivă și a implementării timpurii a tratamentelor pentru încetinirea sau reducerea deteriorării neuronale. Fiecare nouă descoperire, validare sau infirmare a ipotezelor anterioare contribuie treptat la înțelegerea mecanismelor bolii, la identificarea relațiilor cauzale și interdependențelor, precum și la dezvoltarea unor tratamente mai specifice și personalizate pentru pacienți.

Alegerea acestui subiect de cercetare a fost motivată de dorința de a identifica factorii care pot declanșa procesele neurodegenerative caracteristice bolii Parkinson. Lipsa unei conștientizări adecvate asupra bolii determină adesea întârzierea măsurilor preventive și a accesării asistenței medicale până când simptomele devin semnificative. Stabilirea unui regim terapeutic care să abordeze atât simptomele motorii, cât și cele non-motorii este esențială pentru a încerca atenuarea sau încetinirea evoluției bolii. Totuși, eficiența acestor intervenții rămâne incertă în contextul unei afecțiuni progresive.

Studiul subliniază necesitatea unei abordări multidisciplinare a bolii Parkinson, axată pe investigarea modului în care factorii genetici și cei de risc modificabili influențează evoluția bolii. Reducerea expunerii la factori de risc comportamentali, gestionarea comorbidităților și tratamentul precoce al simptomelor pot contribui la scăderea riscului de neurodegenerare. În cazul factorilor de risc fiziologici și demografici, monitorizarea și testarea sunt etape esențiale pentru stabilirea unui diagnostic precoce și implementarea măsurilor preventive.

Bibliografie

• Albarmawi, H., Zhou, S., Shulman, L. M., Gandhi, A. B., Johnson, A., Myers, D. E., Gray, D., Alvir, J., & Onukwugha, E. (2022). The economic burden of Parkinson disease among Medicare beneficiaries. Journal of managed care & specialty pharmacy, 28(4), 405–414.
• Balestrino, R., & Schapira, A. H. V. (2020). Parkinson disease. European journal of neurology, 27(1), 27–42. https://doi.org/10.1111/ene.14108
• Barnham, K. J., & Bush, A. I. (2008). Metals in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Current opinion in chemical biology, 12(2), 222-228.
• Bowen, F. P., Hoehn, M. M., & Yahr, M. D. (1972). Parkinsonism: alterations in spatial orientation as determined by a route-walking test. Neuropsychologia, 10(3), 355-361.
• Chen, H., Zhang, S. M., Schwarzschild, M. A., Hernán, M. A., Willett, W. C., & Ascherio, A. (2004). Obesity and the risk of Parkinson’s disease. American journal of epidemiology, 159(6), 547-555.
• Chen, Z., Li, G., & Liu, J. (2020). Autonomic dysfunction in Parkinson’s disease: Implications for pathophysiology, diagnosis, and treatment. Neurobiology of disease, 134, 104700. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104700
• De Lau, L. M. L., Koudstaal, P. J., Witteman, J. C. M., Hofman, A., & Breteler, M. M. B. (2006). Dietary folate, vitamin B12, and vitamin B6 and the risk of Parkinson disease. Neurology, 67(2), 315-318.
• Elbaz, A., Carcaillon, L., Kab, S., & Moisan, F. (2016). Epidemiology of Parkinson’s disease. Revue neurologique, 172(1), 14–26. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2015.09.012
• Elbaz, A., Clavel, J., Rathouz, P. J., Moisan, F., Galanaud, J. P., Delemotte, B., … & Tzourio, C. (2009). Professional exposure to pesticides and Parkinson disease. Annals of neurology, 66(4), 494-504.
• Etminan, M., Gill, S. S., & Samii, A. (2005). Intake of vitamin E, vitamin C, and carotenoids and the risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis. The Lancet Neurology, 4(6), 362-365.
• Fullard, M. E., & Duda, J. E. (2020). A review of the relationship between vitamin D and Parkinson disease symptoms. Frontiers in neurology, 11, 454.
• Georgiev, D., Hamberg, K., Hariz, M., Forsgren, L., & Hariz, G. M. (2017). Gender differences in Parkinson’s disease: a clinical perspective. Acta Neurologica Scandinavica, 136(6), 570-584.
• Gorell, J. M., Johnson, C. C., Rybicki, B. A., Peterson, E. L., Kortsha, G. X., Brown, G. G., & Richardson, R. J. (1997). Occupational exposures to metals as risk factors for Parkinson’s disease. Neurology, 48(3), 650-658.
• Haehner, A., Boesveldt, S., Berendse, H. W., Mackay-Sim, A., Fleischmann, J., Silburn, P. A., … & Hummel, T. (2009). Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease–a multicenter study. Parkinsonism & related disorders, 15(7), 490-494.
• Harris, M. A., Tsui, J. K., Marion, S. A., Shen, H., & Teschke, K. (2012). Association of Parkinson’s disease with infections and occupational exposure to possible vectors. Movement disorders, 27(9), 1111-1117.
• Hayes M. T. (2019). Parkinson’s Disease and Parkinsonism. The American journal of medicine, 132(7), 802–807. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.03.001
• Hernán, M. A., Chen, H., Schwarzschild, M. A., & Ascherio, A. (2003). Alcohol consumption and the incidence of Parkinson’s disease. Annals of neurology, 54(2), 170-175.
• Islam, Md Shahidul, Fazli Azim, Hedaeytullah Saju, Arman Zargaran, Meysam Shirzad, Mostofa Kamal, Kaniz Fatema, Sumbul Rehman, MA Momith Azad, and Somayeh Ebrahimi-Barough. „Pesticides and Parkinson’s disease: Current and future perspective.” Journal of Chemical Neuroanatomy 115 (2021): 101966.
• Jafari, S., Etminan, M., Aminzadeh, F., & Samii, A. (2013). Head injury and risk of Parkinson disease: a systematic review and meta‐analysis. Movement disorders, 28(9), 1222-1229.
• Kalia, L. V., & Lang, A. E. (2015). Parkinson’s disease. Lancet (London, England), 386(9996), 896–912. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61393-3
• Kienzl, E., Puchinger, L., Jellinger, K., Linert, W., Stachelberger, H., & Jameson, R. F. (1995). The role of transition metals in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Journal of the neurological sciences, 134, 69-78.
• Lai, B. C. L., Marion, S. A., Teschke, K., & Tsui, J. K. C. (2002). Occupational and environmental risk factors for Parkinson’s disease. Parkinsonism & related disorders, 8(5), 297-309.
• Lampropoulos, I. C., Malli, F., Sinani, O., Gourgoulianis, K. I., & Xiromerisiou, G. (2022). Worldwide trends in mortality related to Parkinson’s disease in the period of 1994-2019: Analysis of vital registration data from the WHO Mortality Database. Frontiers in neurology, 13, 956440. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.956440
• Lang, A. E., Marsden, C. D., Obeso, J. A., & Parkes, J. D. (1982). Alcohol and Parkinson disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 12(3), 254-256.
• Le Couteur, D. G., McLean, A. J., Taylor, M. C., Woodham, B. L., & Board, P. G. (1999). Pesticides and Parkinson’s disease. Biomedicine & pharmacotherapy, 53(3), 122-130.
• Lubomski, M., Rushworth, R. L., & Tisch, S. (2015). Hospitalisation and comorbidities in Parkinson’s disease: a large Australian retrospective study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 86(3), 324-330.
• Ou, Z., Pan, J., Tang, S., Duan, D., Yu, D., Nong, H., & Wang, Z. (2021). Global Trends in the Incidence, Prevalence, and Years Lived With Disability of Parkinson’s Disease in 204 Countries/Territories From 1990 to 2019. Frontiers in public health, 9, 776847. https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.776847
• Pagano, G., Ferrara, N., Brooks, D. J., & Pavese, N. (2016). Age at onset and Parkinson disease phenotype. Neurology, 86(15), 1400-1407.
• Park, H. A., & Ellis, A. C. (2020). Dietary antioxidants and Parkinson’s disease. Antioxidants, 9(7), 570.
• Pezzoli, G., Canesi, M., Antonini, A., Righini, A., Perbellini, L., Barichella, M., … & Leenders, K. L. (2000). Hydrocarbon exposure and Parkinson’s disease. Neurology, 55(5), 667-673.
• Picillo, M., Nicoletti, A., Fetoni, V., Garavaglia, B., Barone, P., & Pellecchia, M. T. (2017). The relevance of gender in Parkinson’s disease: a review. Journal of neurology, 264, 1583-1607.
• Quik, M. (2004). Smoking, nicotine and Parkinson’s disease. Trends in neurosciences, 27(9), 561-568.
• Rango, M., Canesi, M., Ghione, I., Farabola, M., Righini, A., Bresolin, N., … & Pezzoli, G. (2006). Parkinson’s disease, chronic hydrocarbon exposure and striatal neuronal damage: A 1-H MRS study. Neurotoxicology, 27(2), 164-168.
• Reeve, A., Simcox, E., & Turnbull, D. (2014). Ageing and Parkinson’s disease: why is advancing age the biggest risk factor?. Ageing research reviews, 14, 19-30.
• Ryu, D. W., Han, K., & Cho, A. H. (2023). Mortality and causes of death in patients with Parkinson’s disease: a nationwide population-based cohort study. Frontiers in neurology, 14, 1236296. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1236296
• Sandyk, R. (1993). The relationship between diabetes mellitus and Parkinson’s disease. International Journal of Neuroscience, 69(1-4), 125-130.
• Santiago, J. A., Bottero, V., & Potashkin, J. A. (2017). Biological and clinical implications of comorbidities in Parkinson’s disease. Frontiers in aging neuroscience, 9, 394.
• Shulman, L. M. (2007). Gender differences in Parkinson’s disease. Gender medicine, 4(1), 8-18.
• Siddiqi, S., Li, J., Ortiz, Z., Lawrence, K., Redmond, M., Tomlinson, J., … & Salmaso, N. (2023). Race and Ethnic Background in Parkinson’s Disease: A Literature Review and Risk Factor Analysis.
• Simon, D. K., Tanner, C. M., & Brundin, P. (2020). Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics, and Pathophysiology. Clinics in geriatric medicine, 36(1), 1–12. https://doi.org/10.1016/j.cger.2019.08.002
• Tsui, J. K., Calne, D. B., Wang, Y., Schulzer, M., & Marion, S. A. (1999). Occupational risk factors in Parkinson’s disease. Canadian journal of public health, 90, 334-337.
• Zhang, P. L., Chen, Y., Zhang, C. H., Wang, Y. X., & Fernandez-Funez, P. (2018). Genetics of Parkinson’s disease and related disorders. Journal of medical genetics, 55(2), 73–80. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2017-105047